藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理規(guī)范（2010年修訂）附錄2, 原料藥,第一條 本附錄可用于非無(wú)菌檢測(cè)原料藥生產(chǎn)制造及無(wú)菌檢測(cè)原料藥生產(chǎn)制造中非無(wú)菌檢測(cè)生產(chǎn)制造工藝流程的實(shí)際操作。,第二條 原料藥生產(chǎn)制造的起始點(diǎn)及工藝流程理應(yīng)與申請(qǐng)注冊(cè)準(zhǔn)許的規(guī)定一致。,
,第三條 非無(wú)菌檢測(cè)原料藥特制、干躁、破碎、包裝等生產(chǎn)制造實(shí)際操作的曝露自然環(huán)境理應(yīng)依照D級(jí)潔凈區(qū)的規(guī)定設(shè)定。,第四條 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢測(cè)新項(xiàng)目的，工業(yè)廠房的設(shè)計(jì)方案理應(yīng)需注意避免 微生物菌種環(huán)境污染，依據(jù)商品的預(yù)訂主要用途、加工工藝規(guī)定采取有效的控制方法。,第五條 質(zhì)量管理試驗(yàn)室一般 理應(yīng)與廠區(qū)分離。當(dāng)生產(chǎn)制造實(shí)際操作不危害檢測(cè)結(jié)果的精確性，且檢測(cè)實(shí)際操作對(duì)生產(chǎn)制造也無(wú)不好危害時(shí)，正中間操縱試驗(yàn)室可建在生產(chǎn)制造區(qū)域內(nèi)。,
,第六條 機(jī)器設(shè)備需要的潤(rùn)滑液、加溫或制冷物質(zhì)等，理應(yīng)防止與正中間商品或原料藥直接接觸，以防危害正中間商品或原料藥的品質(zhì)。當(dāng)一切偏移以上規(guī)定的狀況產(chǎn)生時(shí)，理應(yīng)開(kāi)展評(píng)定和適當(dāng)解決，確保對(duì)商品的品質(zhì)和主要用途無(wú)負(fù)面影響。,第七條 生產(chǎn)制造宜應(yīng)用密閉式機(jī)器設(shè)備；密閉式機(jī)器設(shè)備、管路能夠安裝 于戶外。應(yīng)用開(kāi)放式機(jī)器設(shè)備或開(kāi)啟機(jī)器設(shè)備實(shí)際操作時(shí)，理應(yīng)有防止環(huán)境污染的對(duì)策。,第八條 應(yīng)用同一機(jī)械設(shè)備生產(chǎn)多種多樣化工中間體或原料藥種類的，理應(yīng)表明機(jī)器設(shè)備能夠同用的合理化，并有避免 交叉式環(huán)境污染的對(duì)策。,第九條 無(wú)法清理的機(jī)器設(shè)備或構(gòu)件理應(yīng)專用型。,第十條 機(jī)器設(shè)備的清理理應(yīng)合乎下列規(guī)定：,（一）同一機(jī)器設(shè)備持續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或分階段生產(chǎn)制造持續(xù)多個(gè)批號(hào)時(shí)，宜間距適度的時(shí)間對(duì)機(jī)器設(shè)備開(kāi)展清理，避免 空氣污染物（如溶解物質(zhì)、微生物菌種）的積累。若有危害原料藥品質(zhì)的殘余物，拆換批號(hào)時(shí)，務(wù)必對(duì)機(jī)器設(shè)備開(kāi)展完全的清理。,（二）非專業(yè)設(shè)備拆換種類生產(chǎn)制造前，務(wù)必對(duì)機(jī)器設(shè)備（尤其是以粗品特制逐漸的非專業(yè)設(shè)備）開(kāi)展完全的清理，避免 交叉式環(huán)境污染。,（三）對(duì)殘余物的可接納規(guī)范、清理安全操作規(guī)程和清潔液的挑選，理應(yīng)有明文規(guī)定并表明原因。,第十一條 非無(wú)菌檢測(cè)原料藥特制加工工藝自來(lái)水最少理應(yīng)合乎純水系統(tǒng)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ,
,第十二條 入廠原材料理應(yīng)有恰當(dāng)標(biāo)志，經(jīng)抽樣（或檢測(cè)達(dá)標(biāo)）后，可與目前的庫(kù)存量（如儲(chǔ)罐中的有機(jī)溶劑或原材料）混和，經(jīng)海關(guān)放行后化合物料即可應(yīng)用。理應(yīng)有避免 將原材料錯(cuò)放進(jìn)目前庫(kù)存量中的安全操作規(guī)程。,第十三條 選用非專用型槽罐車運(yùn)輸?shù)拇笞谏唐吩牧?，理?yīng)采用適度對(duì)策防止來(lái)源于槽罐車而致的交叉式環(huán)境污染。,第十四條 大的存儲(chǔ)器皿以及應(yīng)附零配件、入料管道和進(jìn)料管道都理應(yīng)有適度的標(biāo)志。,第十五條 理應(yīng)對(duì)每次原材料最少做一項(xiàng)辨別實(shí)驗(yàn)。如原料藥制造業(yè)企業(yè)有經(jīng)銷商稅務(wù)系統(tǒng)時(shí)，經(jīng)銷商的檢測(cè)報(bào)告能夠用于取代其他新項(xiàng)目的檢測(cè)。,第十六條 加工工藝改性劑、危害或有有毒的原材料、其他獨(dú)特原材料或遷移到本公司另一生產(chǎn)制造場(chǎng)所的原材料能夠免檢標(biāo)志，但務(wù)必獲得經(jīng)銷商的檢測(cè)報(bào)告，且檢測(cè)報(bào)告表明這種原材料符合要求的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還理應(yīng)對(duì)其器皿、標(biāo)識(shí)和生產(chǎn)批號(hào)開(kāi)展目檢給予確定。免檢標(biāo)志理應(yīng)表明原因并有宣布紀(jì)錄。,第十七條 理應(yīng)對(duì)初次購(gòu)置的最開(kāi)始三批原材料全檢達(dá)標(biāo)后，即可對(duì)事后批號(hào)開(kāi)展一部分新項(xiàng)目的檢測(cè)，但理應(yīng)按時(shí)開(kāi)展全檢，并與經(jīng)銷商的檢測(cè)報(bào)告較為。理應(yīng)按時(shí)評(píng)定經(jīng)銷商檢測(cè)報(bào)告的穩(wěn)定性、精確性。,第十八條可在戶外儲(chǔ)放的原材料，理應(yīng)儲(chǔ)放在適度器皿中，有清楚的標(biāo)志，并在打開(kāi)和應(yīng)用前理應(yīng)開(kāi)展適度清理。,第十九條必需時(shí)（如長(zhǎng)期性儲(chǔ)放或存儲(chǔ)在熱或濕冷的自然環(huán)境中），理應(yīng)依據(jù)狀況再次評(píng)定原材料的品質(zhì)，明確其適用范圍。,
, 第二十條理應(yīng)在工藝驗(yàn)證前明確商品的重要品質(zhì)特性、危害商品重要品質(zhì)特性的重要加工工藝主要參數(shù)、基本生產(chǎn)制造和加工工藝操縱中的重要加工工藝主要參數(shù)范疇，根據(jù)認(rèn)證證實(shí)加工工藝實(shí)際操作的再現(xiàn)性。,重要品質(zhì)特性和加工工藝主要參數(shù)一般 在產(chǎn)品研發(fā)環(huán)節(jié)或依據(jù)歷史文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)信息明確。,第二十一條 認(rèn)證理應(yīng)包含對(duì)原料藥品質(zhì)（尤其是純凈度和殘?jiān)龋┯嘘P(guān)鍵危害的重要實(shí)際操作。,第二十二條 認(rèn)證的方法：,（一）原料藥生產(chǎn)工藝流程的認(rèn)證方式一般應(yīng)是前認(rèn)證。因原料藥不常常生產(chǎn)制造、批數(shù)很少或生產(chǎn)工藝流程現(xiàn)有變動(dòng)等緣故，無(wú)法從原料藥的可重復(fù)性生產(chǎn)制造得到現(xiàn)有的數(shù)據(jù)信息時(shí)，可開(kāi)展同歩認(rèn)證。,（二）如沒(méi)有產(chǎn)生因原材料、機(jī)器設(shè)備、系統(tǒng)軟件、設(shè)備或生產(chǎn)工藝流程更改而對(duì)原料藥品質(zhì)有影響的重大變更時(shí)，可除外開(kāi)展描述性研究認(rèn)證。該認(rèn)證方式適用以下?tīng)顩r：,1.重要品質(zhì)特性和重要加工工藝參數(shù)均已明確；,2.已設(shè)置適合的正中間操縱新項(xiàng)目和達(dá)標(biāo)規(guī)范；,3.除實(shí)際操作工作人員出錯(cuò)或機(jī)器設(shè)備常見(jiàn)故障外，從沒(méi)發(fā)生很大的加工工藝或商品不過(guò)關(guān)的難題；,4.已確立原料藥的殘?jiān)鼱顩r。,（三）描述性研究認(rèn)證的批號(hào)理應(yīng)是認(rèn)證環(huán)節(jié)中有象征性的生產(chǎn)制造批號(hào)，包含不過(guò)關(guān)批號(hào)。理應(yīng)有充足多的批頻次，以證實(shí)加工工藝的平穩(wěn)。必需時(shí)，能用備用檢測(cè)得到的數(shù)據(jù)信息做為描述性研究認(rèn)證的填補(bǔ)。 ,第二十三條 認(rèn)證方案：,（一）理應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)工藝流程的多元性和加工工藝變動(dòng)的類型決策工藝驗(yàn)證的運(yùn)作頻次。前認(rèn)證和同歩認(rèn)證一般 選用持續(xù)的三個(gè)達(dá)標(biāo)批號(hào)，但在一些狀況下，必須大量的批號(hào)才可以確保加工工藝的一致性（如繁雜的原料藥生產(chǎn)工藝流程，或周期時(shí)間較長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝流程）。,（二）工藝驗(yàn)證期內(nèi)，理應(yīng)對(duì)重要加工工藝主要參數(shù)開(kāi)展監(jiān)管。與品質(zhì)不相干的主要參數(shù)（如與環(huán)保節(jié)能或機(jī)器設(shè)備應(yīng)用有關(guān)操縱的主要參數(shù)），不用納入工藝驗(yàn)證中。,（三）工藝驗(yàn)證理應(yīng)證實(shí)每個(gè)原料藥中的殘?jiān)际窃谝蟮某潭葍?nèi)，并與加工工藝產(chǎn)品研發(fā)環(huán)節(jié)明確的殘?jiān)潭然蚴侵匾呐R床醫(yī)學(xué)和毒理學(xué)科學(xué)研究批號(hào)的殘?jiān)鼣?shù)據(jù)信息非常。, 第二十四條 清理認(rèn)證：,（一）清理安全操作規(guī)程一般 理應(yīng)開(kāi)展認(rèn)證。清理認(rèn)證一般理應(yīng)對(duì)于空氣污染物、常用原材料對(duì)原料藥品質(zhì)有較大 風(fēng)險(xiǎn)性的情況及加工工藝流程。,（二）清理安全操作規(guī)程的認(rèn)證理應(yīng)體現(xiàn)機(jī)器設(shè)備具體的應(yīng)用狀況。假如好幾個(gè)原料藥或正中間商品同用同一機(jī)械設(shè)備生產(chǎn)，且選用同一安全操作規(guī)程開(kāi)展清理的，則可挑選有象征性的正中間商品或原料藥做為清理認(rèn)證的參照。理應(yīng)依據(jù)溶解性、無(wú)法清理的水平及其殘余物的程度來(lái)挑選清理參照，而殘余物的程度則需依據(jù)特異性、毒副作用和可靠性明確。,（三）清理認(rèn)證計(jì)劃方案理應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明需清理的目標(biāo)、清理安全操作規(guī)程、采用的清潔液、可接納程度、需監(jiān)管的主要參數(shù)及其檢測(cè)方式。該計(jì)劃方案還理應(yīng)表明試品種類（有機(jī)化學(xué)或微生物菌種）、抽樣部位、取樣標(biāo)準(zhǔn)和試品標(biāo)志。專用型生產(chǎn)線設(shè)備且產(chǎn)品品質(zhì)平穩(wěn)的，可選用目檢法明確可接納程度。,（四）取樣標(biāo)準(zhǔn)包含擦拭法、淋冼法或其他方式（如立即萃取原理），以對(duì)不可溶和可溶殘余物開(kāi)展檢測(cè)。,（五）理應(yīng)選用工作經(jīng)驗(yàn)證的敏感度高的統(tǒng)計(jì)分析方法檢驗(yàn)殘余物或空氣污染物。每個(gè)統(tǒng)計(jì)分析方法的檢測(cè)限務(wù)必充足靈巧，能檢驗(yàn)殘余物或空氣污染物的程度規(guī)范。理應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)分析方法可做到的利用率。殘余物的程度規(guī)范理應(yīng)行之有效，并依據(jù)最危害的殘余物來(lái)明確，可依據(jù)原料藥的藥理學(xué)、毒理學(xué)或生理學(xué)特異性來(lái)明確，也可依據(jù)原料藥生產(chǎn)制造中最危害的成分來(lái)明確。,（六）對(duì)需操縱熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素環(huán)境污染水準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝流程，理應(yīng)在機(jī)器設(shè)備清理認(rèn)證文檔中有詳盡論述。,（七）清理安全操作規(guī)程工作經(jīng)驗(yàn)證后理應(yīng)按認(rèn)證中設(shè)置的檢測(cè)方式按時(shí)開(kāi)展檢測(cè)，確保日常生產(chǎn)制造中安全操作規(guī)程的實(shí)效性。,
,,第二十五條 公司理應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)工藝流程規(guī)定、對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的危害水平、原材料的特點(diǎn)及其對(duì)經(jīng)銷商的品質(zhì)評(píng)定狀況，明確有效的原材料產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,第二十六條 正中間商品或原料藥生產(chǎn)制造中應(yīng)用的一些原材料，如加工工藝改性劑、密封圈或其他原材料，很有可能對(duì)品質(zhì)有關(guān)鍵危害時(shí)，也理應(yīng)制訂相對(duì)原材料的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,第二十七條 原料藥的生產(chǎn)制造工藝規(guī)程理應(yīng)包含：,（一）所生產(chǎn)制造的正中間商品或原料藥名字。,（二）標(biāo)著名字和編碼的原材料和正中間商品的詳細(xì)明細(xì)。,（三）精確闡述每個(gè)原材料或正中間商品的加料量或加料比，包含數(shù)量單位。假如加料量不固定不動(dòng)，理應(yīng)標(biāo)明每個(gè)大批量或產(chǎn)出率的計(jì)算方式。若有書(shū)面通知，可制訂加料量有效變化的范疇。,（四）生產(chǎn)制造地址、關(guān)鍵機(jī)器設(shè)備（型號(hào)規(guī)格及材料等）。,（五）生產(chǎn)制造實(shí)際操作的詳細(xì)描述，包含：,1.實(shí)際操作次序；,2.常用加工工藝主要參數(shù)的范疇；,3.取樣標(biāo)準(zhǔn)表明，常用原材料、正中間商品及制成品的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；,4.進(jìn)行單獨(dú)流程或全部加工工藝全過(guò)程的期限（如可用）；,5.按生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)或期限測(cè)算的預(yù)估成品率范疇；,6.必需時(shí)，需遵照的獨(dú)特防范措施、常見(jiàn)問(wèn)題或相關(guān)參考內(nèi)容；,7.可確保正中間商品或原料藥適用范圍的存儲(chǔ)規(guī)定，包含標(biāo)識(shí)、包裝制品和獨(dú)特存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)及其限期。,
,,第二十八條 生產(chǎn)制造實(shí)際操作：,（一）原材料理應(yīng)在適合的標(biāo)準(zhǔn)下稱重，以防危害其適用范圍。稱重的設(shè)備理應(yīng)具備與應(yīng)用目地相一致的精密度。,（二）如將原材料散裝后用以生產(chǎn)制造的，理應(yīng)應(yīng)用適度的散裝器皿。散裝器皿理應(yīng)有標(biāo)志并標(biāo)出以下幾點(diǎn)：,1.原材料的名字或編碼；,2.接受生產(chǎn)批號(hào)或單號(hào)；,3.散裝器皿中原材料的凈重或總數(shù)；,4.必需時(shí)，標(biāo)出復(fù)檢或再次評(píng)定日期。,（三）重要的稱重或散裝實(shí)際操作理應(yīng)有核查或有相近的操縱方式。應(yīng)用前，生產(chǎn)制造工作人員理應(yīng)核查常用原材料恰當(dāng)準(zhǔn)確無(wú)誤。,（四）理應(yīng)將生產(chǎn)過(guò)程中特定流程的具體成品率與預(yù)估成品率較為。預(yù)估成品率的范疇理應(yīng)依據(jù)之前的試驗(yàn)室、小試或生產(chǎn)制造的數(shù)據(jù)信息來(lái)明確。理應(yīng)對(duì)重要加工工藝流程成品率的誤差開(kāi)展調(diào)研，明確誤差對(duì)有關(guān)批號(hào)產(chǎn)品品質(zhì)的危害或潛在性危害。,（五）理應(yīng)遵照工藝規(guī)程中相關(guān)期限操縱的要求。產(chǎn)生誤差時(shí)，理應(yīng)作紀(jì)錄并開(kāi)展點(diǎn)評(píng)。反映終點(diǎn)站或生產(chǎn)加工流程的進(jìn)行是依據(jù)正中間操縱的抽樣和檢測(cè)來(lái)明確的，則不適合期限操縱。,（六）需進(jìn)一步生產(chǎn)加工的正中間商品理應(yīng)在適合的標(biāo)準(zhǔn)下儲(chǔ)放，保證 其適用范圍。,第二十九條 生產(chǎn)制造的正中間操縱和抽樣：,（一）理應(yīng)綜合性考慮到所生產(chǎn)制造原料藥的特點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)類型、加工工藝流程對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)危害的尺寸等要素來(lái)明確操縱規(guī)范、檢測(cè)種類和范疇。早期生產(chǎn)制造的正中間操縱嚴(yán)苛水平可較低，越貼近最后工藝流程（如分離出來(lái)和提純）正中間操縱越嚴(yán)苛。,（二）有資質(zhì)證書(shū)的生產(chǎn)制造單位工作人員可開(kāi)展正中間操縱，并可在質(zhì)量控制單位事前準(zhǔn)許的范疇內(nèi)對(duì)生產(chǎn)制造實(shí)際操作開(kāi)展必需的調(diào)節(jié)。在調(diào)節(jié)全過(guò)程中產(chǎn)生的正中間操縱檢測(cè)結(jié)果超標(biāo)準(zhǔn)一般 不用開(kāi)展調(diào)研。,（三）理應(yīng)制訂安全操作規(guī)程，詳盡要求正中間商品和原料藥的取樣標(biāo)準(zhǔn)。,（四）理應(yīng)依照安全操作規(guī)程開(kāi)展抽樣，抽樣后試品密封性完好無(wú)損，避免 取于的正中間商品和原料藥試品被環(huán)境污染。, 第三十條 病毒感染的除去或消滅：,（一）理應(yīng)依照工作經(jīng)驗(yàn)證的安全操作規(guī)程開(kāi)展病毒感染除去和消滅。,（二）理應(yīng)采用必需的對(duì)策，防止病毒除去和消滅實(shí)際操作后很有可能的病毒感染環(huán)境污染。開(kāi)放式實(shí)際操作區(qū)理應(yīng)與其他實(shí)際操作區(qū)別開(kāi)，并設(shè)單獨(dú)的空氣凈化系統(tǒng)系統(tǒng)軟件。,（三）同一機(jī)器設(shè)備一般 不可用以不一樣商品或同一商品不一樣環(huán)節(jié)的提純實(shí)際操作。假如應(yīng)用同一機(jī)器設(shè)備，理應(yīng)采用適度的清理和消毒措施，防止病毒根據(jù)機(jī)器設(shè)備或自然環(huán)境由上次提純實(shí)際操作帶到事后提純實(shí)際操作。,第三十一條原料藥或正中間商品的混和：,（一）真奈美中的混和指將合乎同一產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或正中間商品合拼，以獲得均一商品的加工工藝全過(guò)程。將來(lái)源于同一批號(hào)的各一部分商品（好似一結(jié)晶體生產(chǎn)批號(hào)的正中間商品分多次抽濾）在生產(chǎn)制造中開(kāi)展合拼，或?qū)⒑枚鄠€(gè)批號(hào)的正中間商品合拼在一起作進(jìn)一步生產(chǎn)加工，可做為生產(chǎn)工藝流程的構(gòu)成部分，不視作混和。,（二）不可將不過(guò)關(guān)批號(hào)與其他達(dá)標(biāo)批號(hào)混和。,（三）擬混和的每次商品均理應(yīng)依照要求的加工工藝生產(chǎn)制造、獨(dú)立檢測(cè)，并合乎相對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,（四）混和實(shí)際操作可包含：,1.將多個(gè)小批號(hào)混和以提升大批量；,2.將同一原料藥的多批零頭商品混和變成一個(gè)批號(hào)。,（五）混和全過(guò)程理應(yīng)加以控制并有詳細(xì)紀(jì)錄，混和后的批號(hào)理應(yīng)開(kāi)展檢測(cè)，確定其合乎產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,（六）混和的批紀(jì)錄理應(yīng)可以上溯參加混和的每一個(gè)獨(dú)立批號(hào)。,（七）化學(xué)性質(zhì)尤為重要的原料藥（如用以內(nèi)服固態(tài)中藥制劑或混懸劑的原料藥），其混和加工工藝?yán)響?yīng)開(kāi)展認(rèn)證，認(rèn)證包含證實(shí)混和批號(hào)的品質(zhì)均一性及對(duì)重要特點(diǎn)（如粒度遍布、松相對(duì)密度和堆密度）的檢驗(yàn)。,（八）混和很有可能對(duì)商品的可靠性造成不好危害的，理應(yīng)對(duì)最后混和的批號(hào)開(kāi)展可靠性調(diào)查。,（九）混和批號(hào)的有效期限理應(yīng)依據(jù)參加混和的最開(kāi)始批號(hào)商品的生產(chǎn)制造日期明確。, 第三十二條生產(chǎn)制造批號(hào)的區(qū)劃標(biāo)準(zhǔn)：,（一）持續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定間隔時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)制造的在要求程度內(nèi)的勻質(zhì)商品為一批。,（二）間歇性生產(chǎn)制造的原料藥，可由一定總數(shù)的商品經(jīng)最終混和個(gè)人所得的在要求程度內(nèi)的勻質(zhì)商品為一批。,第三十三條  環(huán)境污染的操縱：,（一）同一正中間商品或原料藥的殘余物帶到事后多個(gè)批號(hào)中的，理應(yīng)嚴(yán)控。帶到的殘余物不可引入降解物或微生物菌種污染，也不可對(duì)原料藥的殘?jiān)椴荚斐刹缓梦：Α?（二）生產(chǎn)制造操作理應(yīng)可以避免 正中間商品或原料藥被其他原材料污染。,（三）原料藥精制后的操作，理應(yīng)需注意避免 污染。,第三十四條 原料藥或正中間商品的包裝：,（一）器皿理應(yīng)可以維護(hù)正中間商品和原料藥，使其在運(yùn)送和要求的存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)下不霉變、不會(huì)受到污染。器皿不可因與商品產(chǎn)生反映、釋放出來(lái)化學(xué)物質(zhì)或吸咐功效而危害正中間商品或原料藥的品質(zhì)。,（二）理應(yīng)對(duì)器皿開(kāi)展清理，如正中間商品或原料藥的特性有規(guī)定時(shí)，還理應(yīng)開(kāi)展消毒殺菌，保證 其適用范圍。,（三）理應(yīng)依照操作技術(shù)規(guī)范對(duì)能夠多次重復(fù)使用的器皿開(kāi)展清理，并除去或涂毀器皿上原來(lái)的標(biāo)識(shí)。,（四）理應(yīng)對(duì)需運(yùn)輸?shù)恼虚g商品或原料藥的器皿采用適度的封裝對(duì)策，便于發(fā)覺(jué)封裝情況的轉(zhuǎn)變。,
,,第三十五條 不過(guò)關(guān)的正中間商品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的規(guī)定開(kāi)展返修或再次生產(chǎn)加工。不過(guò)關(guān)原材料的最后解決狀況理應(yīng)有紀(jì)錄。, 第三十六條 返修：,（一）不符產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的正中間商品或原料藥可反復(fù)明確生產(chǎn)工藝流程中的流程，開(kāi)展重結(jié)晶等其他物理學(xué)、有機(jī)化學(xué)解決，如水蒸氣蒸餾、過(guò)慮、層析、破碎方式。,（二）大部分批號(hào)都需要開(kāi)展的返修，理應(yīng)做為一個(gè)加工工藝流程納入基本的生產(chǎn)工藝流程中。,（三）除已納入基本生產(chǎn)工藝流程的返修外，理應(yīng)對(duì)將未反映的原材料回到至某一加工工藝流程并反復(fù)開(kāi)展化學(xué)變化的返修開(kāi)展評(píng)定，保證 正中間商品或原料藥的品質(zhì)未遭受轉(zhuǎn)化成副產(chǎn)品和過(guò)多生成物的不好危害。,（四）經(jīng)正中間操縱檢驗(yàn)說(shuō)明某一加工工藝流程并未進(jìn)行，仍可按一切正常加工工藝再次操作，不屬于返修。, 第三十七條再次生產(chǎn)加工：,（一）理應(yīng)對(duì)再次生產(chǎn)加工的批號(hào)開(kāi)展評(píng)定、檢測(cè)及必需的可靠性調(diào)查，并有詳細(xì)的文檔和紀(jì)錄，證實(shí)再次生產(chǎn)加工后的商品與原加工工藝生產(chǎn)制造的產(chǎn)品品質(zhì)同樣?？蛇x用同歩認(rèn)證的方法明確再次生產(chǎn)加工的操作技術(shù)規(guī)范和預(yù)期成果。,（二）理應(yīng)依照工作經(jīng)驗(yàn)證的操作技術(shù)規(guī)范開(kāi)展再次生產(chǎn)加工，將再次生產(chǎn)加工的每一個(gè)批號(hào)的殘?jiān)椴寂c一切正常加工工藝生產(chǎn)制造的批號(hào)開(kāi)展較為?；緳z測(cè)方式不能表明再次生產(chǎn)加工批號(hào)特點(diǎn)的，還理應(yīng)選用別的的方式。 ,第三十八條原材料和有機(jī)溶劑的收購(gòu) ：,（一）收購(gòu) 生成物、正中間商品或原料藥（如從水解液或滲瀝液中收購(gòu) ），理應(yīng)有經(jīng)準(zhǔn)許的收購(gòu) 操作技術(shù)規(guī)范，且收購(gòu) 的原材料或商品合乎與預(yù)訂主要用途相一致的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,（二）有機(jī)溶劑能夠收購(gòu) 。收購(gòu) 的有機(jī)溶劑在同種類同樣或不一樣的加工工藝流程中再次應(yīng)用的，理應(yīng)對(duì)收購(gòu) 全過(guò)程開(kāi)展操縱和檢測(cè)，保證 收購(gòu) 的有機(jī)溶劑合乎適度的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。收購(gòu) 的有機(jī)溶劑用以其他種類的，理應(yīng)證實(shí)不容易對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)有不好危害。,（三）未應(yīng)用過(guò)和收購(gòu) 的有機(jī)溶劑混和時(shí)，理應(yīng)有充足的數(shù)據(jù)信息說(shuō)明其對(duì)生產(chǎn)工藝流程的適用范圍。,（四）收購(gòu) 的水解液和有機(jī)溶劑及其其他收購(gòu) 原材料的收購(gòu) 與應(yīng)用，理應(yīng)有詳細(xì)、追朔的紀(jì)錄，并按時(shí)檢驗(yàn)殘?jiān)?
,,第三十九條 原料藥產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)包含對(duì)殘?jiān)牟倏v（如有機(jī)化學(xué)殘?jiān)?、無(wú)機(jī)物殘?jiān)?、殘余有機(jī)溶劑）。原料藥有微生物菌種或細(xì)菌內(nèi)毒素操縱規(guī)定的，還理應(yīng)制訂相對(duì)的程度規(guī)范。,第四十條 按可控的基本生產(chǎn)工藝流程生產(chǎn)制造的每個(gè)原料藥理應(yīng)有殘?jiān)鼨n案資料。殘?jiān)鼨n案資料理應(yīng)敘述商品中存有的已經(jīng)知道和不明的殘?jiān)鼱顩r，標(biāo)明觀查到的每一殘?jiān)谋鎰e或定性研究指標(biāo)值（如保存期）、殘?jiān)煞址懂?，及其已確定殘?jiān)念愋停ㄈ缬袡C(jī)化學(xué)殘?jiān)?、無(wú)機(jī)物殘?jiān)⒂袡C(jī)溶劑）。殘?jiān)椴家话闩c原料藥的生產(chǎn)工藝流程和常用起止原材料相關(guān)，從綠色植物或動(dòng)物組織制取的原料藥、發(fā)醇生產(chǎn)制造的原料藥的殘?jiān)鼨n案資料一般 不一定有殘?jiān)季謭D。,第四十一條 理應(yīng)按時(shí)將商品的殘?jiān)饰霾牧吓c申請(qǐng)注冊(cè)申請(qǐng)材料中的殘?jiān)鼨n案資料，或與過(guò)去的殘?jiān)鼣?shù)據(jù)信息相較為，查清原材料、機(jī)器設(shè)備運(yùn)作主要參數(shù)和生產(chǎn)工藝流程的變動(dòng)而致原料藥品質(zhì)的轉(zhuǎn)變。,第四十二條 原料藥的不斷可靠性調(diào)查：,（一）可靠性調(diào)查試品的包裝方式和包裝材料理應(yīng)與發(fā)售商品同樣或差不多。,（二）一切正常大批量生產(chǎn)的最開(kāi)始三批商品理應(yīng)納入不斷可靠性調(diào)查方案，以進(jìn)一步確定有效期限。,（三）有效期限短的原料藥，在開(kāi)展不斷可靠性調(diào)查時(shí)盡可能提升檢測(cè)次數(shù)。,
,, 第四十三條 選用傳統(tǒng)式發(fā)醇加工工藝生產(chǎn)制造原料藥的理應(yīng)在生產(chǎn)過(guò)程中采用避免 物污染的對(duì)策。,第四十四條 加工工藝操縱理應(yīng)關(guān)鍵考慮到以下幾點(diǎn)：,（一）工作中菌苗的維護(hù)保養(yǎng)。,（二）打疫苗和增加塑造的操縱。,（三）發(fā)醇全過(guò)程中重要加工工藝主要參數(shù)的監(jiān)管。,（四）菌體生長(zhǎng)發(fā)育、產(chǎn)出率的監(jiān)管。,（五）搜集和提純加工工藝全過(guò)程需維護(hù)正中間商品和原料藥不會(huì)受到污染。,（六）在適度的生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)開(kāi)展微生物菌種污染水準(zhǔn)監(jiān)管，必需時(shí)開(kāi)展細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。,第四十五條 必需時(shí)，理應(yīng)認(rèn)證培養(yǎng)液、寄主蛋白質(zhì)、其他與加工工藝、商品相關(guān)的殘?jiān)臀廴疚锏某?shí)際效果。 ,第四十六條 菌苗的維護(hù)保養(yǎng)和紀(jì)錄的儲(chǔ)存：,（一）僅有經(jīng)受權(quán)的工作人員方能進(jìn)到菌苗儲(chǔ)放的場(chǎng)地。,（二）菌苗的存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)可以維持菌苗生長(zhǎng)發(fā)育工作能力做到規(guī)定水準(zhǔn)，并避免 污染。,（三）菌苗的應(yīng)用和存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)有紀(jì)錄。,（四）理應(yīng)對(duì)菌苗按時(shí)監(jiān)管，以明確其適用范圍。,（五）必需時(shí)理應(yīng)開(kāi)展菌苗辨別。, 第四十七條 菌苗塑造或發(fā)醇：,（一）在無(wú)菌檢測(cè)操作標(biāo)準(zhǔn)下加上細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)液、緩沖溶液和汽體，理應(yīng)選用密閉式或封閉系統(tǒng)。原始器皿打疫苗、轉(zhuǎn)種或投料（培養(yǎng)液、緩沖溶液）應(yīng)用開(kāi)放式器皿操作的，理應(yīng)有控制方法防止污染。,（二）當(dāng)微生物菌種污染對(duì)原料藥品質(zhì)有影響時(shí)，開(kāi)放式器皿的操作理應(yīng)在適度的操縱自然環(huán)境下開(kāi)展。,（三）操作工作人員理應(yīng)衣著適合的工作服裝，并在解決培養(yǎng)液時(shí)采用獨(dú)特的防護(hù)措施。                                                              ,（四）理應(yīng)對(duì)重要加工工藝主要參數(shù)（如溫度、pH值、拌和速率、換氣量、工作壓力）開(kāi)展監(jiān)管，確保與要求的加工工藝一致。必需時(shí)，還理應(yīng)對(duì)菌體生長(zhǎng)發(fā)育、產(chǎn)出率開(kāi)展監(jiān)管。,（五）必需時(shí)，發(fā)酵設(shè)備理應(yīng)清理、消毒殺菌或殺菌。,（六）菌苗培養(yǎng)液應(yīng)用前理應(yīng)殺菌。,（七）理應(yīng)制訂檢測(cè)各工藝流程微生物菌種污染的操作技術(shù)規(guī)范，并要求所采用的對(duì)策，包含評(píng)定微生物菌種污染對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的危害，明確清除污染使機(jī)器設(shè)備修復(fù)到一切正常的生產(chǎn)制造標(biāo)準(zhǔn)。解決被污染的生產(chǎn)制造原材料時(shí)，理應(yīng)對(duì)發(fā)醇全過(guò)程中驗(yàn)出的外源性微生物菌種開(kāi)展辨別，必需時(shí)評(píng)定其對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的危害。,（八）理應(yīng)儲(chǔ)存全部微生物菌種污染和解決的紀(jì)錄。,（九）拆換種類生產(chǎn)制造時(shí)，理應(yīng)對(duì)清理后的同用機(jī)器設(shè)備開(kāi)展必需的檢驗(yàn)，將交叉式污染的風(fēng)險(xiǎn)性減少到最少水平。, 第四十八條 獲得、分離出來(lái)和提純：,（一）獲得流程中的粉碎后去除菌體或菌體殘片、搜集菌體成分的操作區(qū)和常用機(jī)器設(shè)備的設(shè)計(jì)方案，理應(yīng)可以將污染風(fēng)險(xiǎn)性減少到最少水平。,（二）包含菌體消滅、菌體殘片或培養(yǎng)液成分除去以內(nèi)的獲得及提純，理應(yīng)制訂相對(duì)的操作技術(shù)規(guī)范，采取一定的有效措施降低商品的降解和污染，確保個(gè)人所得商品具備不斷平穩(wěn)的品質(zhì)。,（三）分離出來(lái)和提純選用開(kāi)放式操作的，其自然環(huán)境理應(yīng)可以確保產(chǎn)品品質(zhì)。,（四）機(jī)器設(shè)備用以好幾個(gè)商品的獲得、分離出來(lái)、提純時(shí)，理應(yīng)提升相對(duì)的控制方法，如應(yīng)用專用型的層析介質(zhì)或開(kāi)展附加的檢測(cè)。 ,
,第四十九條 以下專業(yè)術(shù)語(yǔ)含意是：,（一）傳統(tǒng)式發(fā)醇,指運(yùn)用大自然存有的微生物菌種或用傳統(tǒng)式方式（如輻照度或化學(xué)誘變）改進(jìn)的微生物菌種來(lái)生產(chǎn)制造原料藥的加工工藝。用“傳統(tǒng)式發(fā)醇”生產(chǎn)制造的原料藥一般 是小分子水商品，如抗菌素、碳水化合物、維他命和糖原。,（二）非無(wú)菌檢測(cè)原料藥,法律規(guī)定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢測(cè)檢查項(xiàng)目的原料藥。,（三）重要品質(zhì)特性,指某類物理學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分子生物學(xué)或分子生物學(xué)的特性，理應(yīng)有適度程度、范疇或遍布，確保預(yù)估的產(chǎn)品品質(zhì)。,（四）加工工藝改性劑,在原料藥或正中間商品生產(chǎn)制造中起輔助功效、自身不參加有機(jī)化學(xué)或分子生物學(xué)反映的原材料（如助濾劑、活性碳，但不包括有機(jī)溶劑）。,（五）水解液,結(jié)晶體或分離出來(lái)后剩余的殘余液。,
, 新版本GMP 規(guī)范歸納以下 ：, GMP規(guī)范:藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度(2010年修定)全篇, 藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度附則1-無(wú)菌檢測(cè)藥物, 藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度附則2-原料藥, 藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度附則3-生物制藥, 藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度附則4-血制品, 藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度附則5-藥物制劑,全文來(lái)源于： http://www.iwuchen.com/, 藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度（2010年修定）附則2,

藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度（2010年修定）附則2

原料藥

 

第一章 范疇

第一條 本附則可用于非無(wú)菌檢測(cè)原料藥生產(chǎn)制造及無(wú)菌檢測(cè)原料藥生產(chǎn)制造中非無(wú)菌檢測(cè)生產(chǎn)制造工藝流程的操作。

第二條 原料藥生產(chǎn)制造的起點(diǎn)及工序理應(yīng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的規(guī)定一致。

第二章 廠房與設(shè)施

第三條 非無(wú)菌檢測(cè)原輔料特制、干躁、破碎、包裝等生產(chǎn)制造實(shí)際操作的曝露自然環(huán)境理應(yīng)依照D級(jí)潔凈區(qū)的規(guī)定設(shè)定。

第四條 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢測(cè)新項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計(jì)方案理應(yīng)需注意避免 微生物菌種環(huán)境污染，依據(jù)商品的預(yù)訂主要用途、加工工藝規(guī)定采取有效的控制方法。

第五條 質(zhì)量管理試驗(yàn)室一般 理應(yīng)與廠區(qū)分離。當(dāng)生產(chǎn)制造實(shí)際操作不危害檢測(cè)結(jié)果的精確性，且檢測(cè)實(shí)際操作對(duì)生產(chǎn)制造也無(wú)不好危害時(shí)，正中間操縱試驗(yàn)室可建在生產(chǎn)制造區(qū)域內(nèi)。

第三章 機(jī)器設(shè)備

第六條 機(jī)器設(shè)備需要的潤(rùn)滑液、加溫或制冷物質(zhì)等，理應(yīng)防止與正中間商品或原輔料直接接觸，以防危害正中間商品或原輔料的品質(zhì)。當(dāng)一切偏移以上規(guī)定的狀況產(chǎn)生時(shí)，理應(yīng)開(kāi)展評(píng)定和適當(dāng)解決，確保對(duì)商品的品質(zhì)和主要用途無(wú)負(fù)面影響。

第七條 生產(chǎn)制造宜應(yīng)用密閉式機(jī)器設(shè)備；密閉式機(jī)器設(shè)備、管路能夠安裝 于戶外。應(yīng)用開(kāi)放式機(jī)器設(shè)備或開(kāi)啟機(jī)器設(shè)備實(shí)際操作時(shí)，理應(yīng)有防止環(huán)境污染的對(duì)策。

第八條 應(yīng)用同一機(jī)械設(shè)備生產(chǎn)多種多樣化工中間體或原輔料種類的，理應(yīng)表明機(jī)器設(shè)備能夠同用的合理化，并有避免 交叉式環(huán)境污染的對(duì)策。

第九條 無(wú)法清理的機(jī)器設(shè)備或構(gòu)件理應(yīng)專用型。

第十條 機(jī)器設(shè)備的清理理應(yīng)合乎下列規(guī)定：

（一）同一機(jī)器設(shè)備持續(xù)生產(chǎn)同一原輔料或分階段生產(chǎn)制造持續(xù)多個(gè)批號(hào)時(shí)，宜間距適度的時(shí)間對(duì)機(jī)器設(shè)備開(kāi)展清理，避免 空氣污染物（如溶解物質(zhì)、微生物菌種）的積累。若有危害原輔料品質(zhì)的殘余物，拆換批號(hào)時(shí)，務(wù)必對(duì)機(jī)器設(shè)備開(kāi)展完全的清理。

（二）非專業(yè)設(shè)備拆換種類生產(chǎn)制造前，務(wù)必對(duì)機(jī)器設(shè)備（尤其是以粗品特制逐漸的非專業(yè)設(shè)備）開(kāi)展完全的清理，避免 交叉式環(huán)境污染。

（三）對(duì)殘余物的可接納規(guī)范、清理安全操作規(guī)程和清潔液的挑選，理應(yīng)有明文規(guī)定并表明原因。

第十一條 非無(wú)菌檢測(cè)原輔料特制加工工藝自來(lái)水最少理應(yīng)合乎純水系統(tǒng)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第四章  原材料

第十二條 入廠原材料理應(yīng)有恰當(dāng)標(biāo)志，經(jīng)抽樣（或檢測(cè)達(dá)標(biāo)）后，可與目前的庫(kù)存量（如儲(chǔ)罐中的有機(jī)溶劑或原材料）混和，經(jīng)海關(guān)放行后化合物料即可應(yīng)用。理應(yīng)有避免 將原材料錯(cuò)放進(jìn)目前庫(kù)存量中的安全操作規(guī)程。

第十三條 選用非專用型槽罐車運(yùn)輸?shù)拇笞谏唐吩牧希響?yīng)采用適度對(duì)策防止來(lái)源于槽罐車而致的交叉式環(huán)境污染。

第十四條 大的存儲(chǔ)器皿以及應(yīng)附零配件、入料管道和進(jìn)料管道都理應(yīng)有適度的標(biāo)志。

第十五條 理應(yīng)對(duì)每次原材料最少做一項(xiàng)辨別實(shí)驗(yàn)。如原輔料制造業(yè)企業(yè)有經(jīng)銷商稅務(wù)系統(tǒng)時(shí)，經(jīng)銷商的檢測(cè)報(bào)告能夠用于取代其他新項(xiàng)目的檢測(cè)。

第十六條 加工工藝改性劑、危害或有有毒的原材料、其他獨(dú)特原材料或遷移到本公司另一生產(chǎn)制造場(chǎng)所的原材料能夠免檢標(biāo)志，但務(wù)必獲得經(jīng)銷商的檢測(cè)報(bào)告，且檢測(cè)報(bào)告表明這種原材料符合要求的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還理應(yīng)對(duì)其器皿、標(biāo)識(shí)和生產(chǎn)批號(hào)開(kāi)展目檢給予確定。免檢標(biāo)志理應(yīng)表明原因并有宣布紀(jì)錄。

第十七條 理應(yīng)對(duì)初次購(gòu)置的最開(kāi)始三批原材料全檢達(dá)標(biāo)后，即可對(duì)事后批號(hào)開(kāi)展一部分新項(xiàng)目的檢測(cè)，但理應(yīng)按時(shí)開(kāi)展全檢，并與經(jīng)銷商的檢測(cè)報(bào)告較為。理應(yīng)按時(shí)評(píng)定經(jīng)銷商檢測(cè)報(bào)告的穩(wěn)定性、精確性。

第十八條可在戶外儲(chǔ)放的原材料，理應(yīng)儲(chǔ)放在適度器皿中，有清楚的標(biāo)志，并在打開(kāi)和應(yīng)用前理應(yīng)開(kāi)展適度清理。

第十九條必需時(shí)（如長(zhǎng)期性儲(chǔ)放或存儲(chǔ)在熱或濕冷的自然環(huán)境中），理應(yīng)依據(jù)狀況再次評(píng)定原材料的品質(zhì)，明確其適用范圍。

第五章 認(rèn)證

 第二十條理應(yīng)在工藝驗(yàn)證前明確商品的重要品質(zhì)特性、危害商品重要品質(zhì)特性的重要加工工藝主要參數(shù)、基本生產(chǎn)制造和加工工藝操縱中的重要加工工藝主要參數(shù)范疇，根據(jù)認(rèn)證證實(shí)加工工藝實(shí)際操作的再現(xiàn)性。

重要品質(zhì)特性和加工工藝主要參數(shù)一般 在產(chǎn)品研發(fā)環(huán)節(jié)或依據(jù)歷史文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)信息明確。

第二十一條 認(rèn)證理應(yīng)包含對(duì)原輔料品質(zhì)（尤其是純凈度和殘?jiān)龋┯嘘P(guān)鍵危害的重要實(shí)際操作。

第二十二條 認(rèn)證的方法：

（一）原輔料生產(chǎn)工藝流程的認(rèn)證方式一般應(yīng)是前認(rèn)證。因原輔料不常常生產(chǎn)制造、批數(shù)很少或生產(chǎn)工藝流程現(xiàn)有變動(dòng)等緣故，無(wú)法從原輔料的可重復(fù)性生產(chǎn)制造得到現(xiàn)有的數(shù)據(jù)信息時(shí)，可開(kāi)展同歩認(rèn)證。

（二）如沒(méi)有產(chǎn)生因原材料、機(jī)器設(shè)備、系統(tǒng)軟件、設(shè)施或生產(chǎn)工藝流程更改而對(duì)原輔料品質(zhì)有影響的重大變更時(shí)，可除外開(kāi)展描述性研究認(rèn)證。該認(rèn)證方式適用以下?tīng)顩r：

1.重要品質(zhì)特性和重要加工工藝參數(shù)均已明確；

2.已設(shè)置適合的正中間操縱新項(xiàng)目和達(dá)標(biāo)規(guī)范；

3.除實(shí)際操作工作人員出錯(cuò)或機(jī)器設(shè)備常見(jiàn)故障外，從沒(méi)發(fā)生很大的加工工藝或商品不過(guò)關(guān)的難題；

4.已確立原輔料的殘?jiān)鼱顩r。

（三）描述性研究認(rèn)證的批號(hào)理應(yīng)是認(rèn)證環(huán)節(jié)中有象征性的生產(chǎn)制造批號(hào)，包含不過(guò)關(guān)批號(hào)。理應(yīng)有充足多的批頻次，以證實(shí)加工工藝的平穩(wěn)。必需時(shí)，能用備用檢測(cè)得到的數(shù)據(jù)信息做為描述性研究認(rèn)證的填補(bǔ)。

第二十三條 認(rèn)證方案：

（一）理應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)工藝流程的多元性和加工工藝變動(dòng)的類型決策工藝驗(yàn)證的運(yùn)作頻次。前認(rèn)證和同歩認(rèn)證一般 選用持續(xù)的三個(gè)達(dá)標(biāo)批號(hào)，但在一些狀況下，必須大量的批號(hào)才可以確保加工工藝的一致性（如繁雜的原輔料生產(chǎn)工藝流程，或周期時(shí)間較長(zhǎng)的原輔料生產(chǎn)工藝流程）。

（二）工藝驗(yàn)證期內(nèi)，理應(yīng)對(duì)重要加工工藝主要參數(shù)開(kāi)展監(jiān)管。與品質(zhì)不相干的主要參數(shù)（如與環(huán)保節(jié)能或機(jī)器設(shè)備應(yīng)用有關(guān)操縱的主要參數(shù)），不用納入工藝驗(yàn)證中。

（三）工藝驗(yàn)證理應(yīng)證實(shí)每個(gè)原輔料中的殘?jiān)际窃谝蟮某潭葍?nèi)，并與加工工藝產(chǎn)品研發(fā)環(huán)節(jié)明確的殘?jiān)潭然蚴侵匾呐R床醫(yī)學(xué)和毒理學(xué)科學(xué)研究批號(hào)的殘?jiān)鼣?shù)據(jù)信息非常。

第二十四條 清理認(rèn)證：

（一）清理安全操作規(guī)程一般 理應(yīng)開(kāi)展認(rèn)證。清理認(rèn)證一般理應(yīng)對(duì)于空氣污染物、常用原材料對(duì)原輔料品質(zhì)有較大 風(fēng)險(xiǎn)性的情況及加工工藝流程。

（二）清理安全操作規(guī)程的認(rèn)證理應(yīng)體現(xiàn)機(jī)器設(shè)備具體的應(yīng)用狀況。假如好幾個(gè)原輔料或正中間商品同用同一機(jī)械設(shè)備生產(chǎn)，且選用同一安全操作規(guī)程開(kāi)展清理的，則可挑選有象征性的正中間商品或原輔料做為清理認(rèn)證的參照。理應(yīng)依據(jù)溶解性、無(wú)法清理的水平及其殘余物的程度來(lái)挑選清理參照，而殘余物的程度則需依據(jù)特異性、毒副作用和可靠性明確。

（三）清理認(rèn)證計(jì)劃方案理應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明需清理的目標(biāo)、清理安全操作規(guī)程、采用的清潔液、可接納程度、需監(jiān)管的主要參數(shù)及其檢測(cè)方式。該計(jì)劃方案還理應(yīng)表明試品種類（有機(jī)化學(xué)或微生物菌種）、抽樣部位、取樣標(biāo)準(zhǔn)和試品標(biāo)志。專用型生產(chǎn)線設(shè)備且產(chǎn)品品質(zhì)平穩(wěn)的，可選用目檢法明確可接納程度。

（四）取樣標(biāo)準(zhǔn)包含擦拭法、淋冼法或其他方式（如立即萃取原理），以對(duì)不可溶和可溶殘余物開(kāi)展檢測(cè)。

（五）理應(yīng)選用工作經(jīng)驗(yàn)證的敏感度高的統(tǒng)計(jì)分析方法檢驗(yàn)殘余物或空氣污染物。每個(gè)統(tǒng)計(jì)分析方法的檢測(cè)限務(wù)必充足靈巧，能檢驗(yàn)殘余物或空氣污染物的程度規(guī)范。理應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)分析方法可做到的利用率。殘余物的程度規(guī)范理應(yīng)行之有效，并依據(jù)最危害的殘余物來(lái)明確，可依據(jù)原輔料的藥理學(xué)、毒理學(xué)或生理學(xué)特異性來(lái)明確，也可依據(jù)原輔料生產(chǎn)制造中最危害的成分來(lái)明確。

（六）對(duì)需操縱熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素環(huán)境污染水準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝流程，理應(yīng)在機(jī)器設(shè)備清理認(rèn)證文檔中有詳盡論述。

（七）清理安全操作規(guī)程工作經(jīng)驗(yàn)證后理應(yīng)按認(rèn)證中設(shè)置的檢測(cè)方式按時(shí)開(kāi)展檢測(cè)，確保日常生產(chǎn)制造中安全操作規(guī)程的實(shí)效性。

第六章 文檔

第二十五條 公司理應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)工藝流程規(guī)定、對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的危害水平、原材料的特點(diǎn)及其對(duì)經(jīng)銷商的品質(zhì)評(píng)定狀況，明確有效的原材料產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第二十六條 正中間商品或原輔料生產(chǎn)制造中應(yīng)用的一些原材料，如加工工藝改性劑、密封圈或其他原材料，很有可能對(duì)品質(zhì)有關(guān)鍵危害時(shí)，也理應(yīng)制訂相對(duì)原材料的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第二十七條 原輔料的生產(chǎn)制造工藝規(guī)程理應(yīng)包含：

（一）所生產(chǎn)制造的正中間商品或原輔料名字。

（二）標(biāo)著名字和編碼的原材料和正中間商品的詳細(xì)明細(xì)。

（三）精確闡述每個(gè)原材料或正中間商品的加料量或加料比，包含數(shù)量單位。假如加料量不固定不動(dòng)，理應(yīng)標(biāo)明每個(gè)大批量或產(chǎn)出率的計(jì)算方式。若有書(shū)面通知，可制訂加料量有效變化的范疇。

（四）生產(chǎn)制造地址、關(guān)鍵機(jī)器設(shè)備（型號(hào)規(guī)格及材料等）。

（五）生產(chǎn)制造實(shí)際操作的詳細(xì)描述，包含：

1.實(shí)際操作次序；

2.常用加工工藝主要參數(shù)的范疇；

3.取樣標(biāo)準(zhǔn)表明，常用原材料、正中間商品及制成品的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

4.進(jìn)行單獨(dú)流程或全部加工工藝全過(guò)程的期限（如可用）；

5.按生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)或期限測(cè)算的預(yù)估成品率范疇；

6.必需時(shí)，需遵照的獨(dú)特防范措施、常見(jiàn)問(wèn)題或相關(guān)參考內(nèi)容；

7.可確保正中間商品或原輔料適用范圍的存儲(chǔ)規(guī)定，包含標(biāo)識(shí)、包裝制品和獨(dú)特存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)及其限期。

第七章 企業(yè)生產(chǎn)管理

第二十八條 生產(chǎn)制造實(shí)際操作：

（一）原材料理應(yīng)在適合的標(biāo)準(zhǔn)下稱重，以防危害其適用范圍。稱重的設(shè)備理應(yīng)具備與應(yīng)用目地相一致的精密度。

（二）如將原材料散裝后用以生產(chǎn)制造的，理應(yīng)應(yīng)用適度的散裝器皿。散裝器皿理應(yīng)有標(biāo)志并標(biāo)出以下幾點(diǎn)：

1.原材料的名字或編碼；

2.接受生產(chǎn)批號(hào)或單號(hào)；

3.散裝器皿中原材料的凈重或總數(shù)；

4.必需時(shí)，標(biāo)出復(fù)檢或再次評(píng)定日期。

（三）重要的稱重或散裝實(shí)際操作理應(yīng)有核查或有相近的操縱方式。應(yīng)用前，生產(chǎn)制造工作人員理應(yīng)核查常用原材料恰當(dāng)準(zhǔn)確無(wú)誤。

（四）理應(yīng)將生產(chǎn)過(guò)程中特定流程的具體成品率與預(yù)估成品率較為。預(yù)估成品率的范疇理應(yīng)依據(jù)之前的試驗(yàn)室、小試或生產(chǎn)制造的數(shù)據(jù)信息來(lái)明確。理應(yīng)對(duì)重要加工工藝流程成品率的誤差開(kāi)展調(diào)研，明確誤差對(duì)有關(guān)批號(hào)產(chǎn)品品質(zhì)的危害或潛在性危害。

（五）理應(yīng)遵照工藝規(guī)程中相關(guān)期限操縱的要求。產(chǎn)生誤差時(shí)，理應(yīng)作紀(jì)錄并開(kāi)展點(diǎn)評(píng)。反映終點(diǎn)站或生產(chǎn)加工流程的進(jìn)行是依據(jù)正中間操縱的抽樣和檢測(cè)來(lái)明確的，則不適合期限操縱。

（六）需進(jìn)一步生產(chǎn)加工的正中間商品理應(yīng)在適合的標(biāo)準(zhǔn)下儲(chǔ)放，保證 其適用范圍。

第二十九條 生產(chǎn)制造的正中間操縱和抽樣：

（一）理應(yīng)綜合性考慮到所生產(chǎn)制造原輔料的特點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)類型、加工工藝流程對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)危害的尺寸等要素來(lái)明確操縱規(guī)范、檢測(cè)種類和范疇。早期生產(chǎn)制造的正中間操縱嚴(yán)苛水平可較低，越貼近最后工序（如分離出來(lái)和提純）正中間操縱越嚴(yán)苛。

（二）有資質(zhì)證書(shū)的生產(chǎn)制造單位工作人員可開(kāi)展正中間操縱，并可在質(zhì)量控制單位事前批準(zhǔn)的范疇內(nèi)對(duì)生產(chǎn)制造實(shí)際操作開(kāi)展必需的調(diào)節(jié)。在調(diào)節(jié)全過(guò)程中產(chǎn)生的正中間操縱檢測(cè)結(jié)果超標(biāo)準(zhǔn)一般 不用開(kāi)展調(diào)研。

（三）理應(yīng)制訂操作規(guī)程，詳盡要求正中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方式。

（四）理應(yīng)依照操作規(guī)程開(kāi)展取樣，取樣后樣品密封性完好無(wú)損，避免 所取的正中間產(chǎn)品和原料藥樣品被環(huán)境污染。

第三十條 病毒感染的除去或消滅：

（一）理應(yīng)依照工作經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程開(kāi)展病毒感染除去和消滅。

（二）理應(yīng)采用必需的對(duì)策，防止病毒除去和消滅實(shí)際操作后很有可能的病毒感染環(huán)境污染。開(kāi)放式實(shí)際操作區(qū)理應(yīng)與其他實(shí)際操作區(qū)別開(kāi)，并設(shè)單獨(dú)的空氣凈化系統(tǒng)系統(tǒng)軟件。

（三）同一機(jī)器設(shè)備一般 不可用以不一樣產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不一樣環(huán)節(jié)的提純實(shí)際操作。假如應(yīng)用同一機(jī)器設(shè)備，理應(yīng)采用適度的清理和消毒措施，防止病毒根據(jù)機(jī)器設(shè)備或自然環(huán)境由上次提純實(shí)際操作帶到事后提純實(shí)際操作。

第三十一條原料藥或正中間產(chǎn)品的混和：

（一）真奈美中的混和指將合乎同一產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或正中間產(chǎn)品合拼，以獲得均一產(chǎn)品的加工工藝全過(guò)程。將來(lái)源于同一批號(hào)的各一部分產(chǎn)品（好似一結(jié)晶體生產(chǎn)批號(hào)的正中間產(chǎn)品分多次抽濾）在生產(chǎn)制造中開(kāi)展合拼，或?qū)⒑枚鄠€(gè)批號(hào)的正中間產(chǎn)品合拼在一起作進(jìn)一步生產(chǎn)加工，可做為生產(chǎn)工藝流程的構(gòu)成部分，不視作混和。

（二）不可將不過(guò)關(guān)批號(hào)與其他達(dá)標(biāo)批號(hào)混和。

（三）擬混和的每次產(chǎn)品均理應(yīng)依照要求的加工工藝生產(chǎn)制造、獨(dú)立檢測(cè)，并合乎相對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（四）混和實(shí)際操作可包含：

1.將多個(gè)小批號(hào)混和以提升大批量；

2.將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混和變成一個(gè)批號(hào)。

（五）混和全過(guò)程理應(yīng)加以控制并有詳細(xì)紀(jì)錄，混和后的批號(hào)理應(yīng)開(kāi)展檢測(cè)，確定其合乎產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（六）混和的批紀(jì)錄理應(yīng)可以上溯參加混和的每一個(gè)獨(dú)立批號(hào)。

（七）化學(xué)性質(zhì)尤為重要的原料藥（如用以內(nèi)服固態(tài)中藥制劑或混懸劑的原料藥），其混和加工工藝?yán)響?yīng)開(kāi)展認(rèn)證，認(rèn)證包含證實(shí)混和批號(hào)的品質(zhì)均一性及對(duì)重要特點(diǎn)（如粒度遍布、松相對(duì)密度和堆密度）的檢驗(yàn)。

（八）混和很有可能對(duì)產(chǎn)品的可靠性造成不好危害的，理應(yīng)對(duì)最后混和的批號(hào)開(kāi)展可靠性調(diào)查。

（九）混和批號(hào)的有效期限理應(yīng)依據(jù)參加混和的最開(kāi)始批號(hào)產(chǎn)品的生產(chǎn)制造日期明確。

第三十二條生產(chǎn)制造批號(hào)的區(qū)劃標(biāo)準(zhǔn)：

（一）持續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定間隔時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)制造的在要求程度內(nèi)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。

（二）間歇性生產(chǎn)制造的原料藥，可由一定總數(shù)的產(chǎn)品經(jīng)最終混和個(gè)人所得的在要求程度內(nèi)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。

第三十三條  環(huán)境污染的操縱：

（一）同一正中間產(chǎn)品或原料藥的殘余物帶到事后多個(gè)批號(hào)中的，理應(yīng)嚴(yán)控。帶到的殘余物不可引進(jìn)溶解物或微生物菌種環(huán)境污染，也不可對(duì)原料藥的殘?jiān)椴荚斐刹缓梦：Α?

（二）生產(chǎn)制造實(shí)際操作理應(yīng)可以避免 正中間產(chǎn)品或原料藥被其他原材料環(huán)境污染。

（三）原料藥特制后的實(shí)際操作，理應(yīng)需注意避免 環(huán)境污染。

第三十四條 原料藥或正中間產(chǎn)品的包裝：

（一）器皿理應(yīng)可以維護(hù)正中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運(yùn)送和要求的存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)下不霉變、不會(huì)受到環(huán)境污染。器皿不可因與產(chǎn)品產(chǎn)生反映、釋放出來(lái)化學(xué)物質(zhì)或吸咐功效而危害正中間產(chǎn)品或原料藥的品質(zhì)。

（二）理應(yīng)對(duì)器皿開(kāi)展清理，如正中間產(chǎn)品或原料藥的特性有規(guī)定時(shí)，還理應(yīng)開(kāi)展消毒殺菌，保證 其適用范圍。

（三）理應(yīng)依照操作規(guī)程對(duì)能夠多次重復(fù)使用的器皿開(kāi)展清理，并除去或涂毀器皿上原來(lái)的標(biāo)識(shí)。

（四）理應(yīng)對(duì)需運(yùn)輸?shù)恼虚g產(chǎn)品或原料藥的器皿采用適度的封裝對(duì)策，便于發(fā)覺(jué)封裝情況的轉(zhuǎn)變。

第八章 不過(guò)關(guān)正中間產(chǎn)品或原料藥的解決

第三十五條 不過(guò)關(guān)的正中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的規(guī)定開(kāi)展返修或再次生產(chǎn)加工。不過(guò)關(guān)原材料的最后解決狀況理應(yīng)有紀(jì)錄。

第三十六條 返修：

（一）不符產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的正中間產(chǎn)品或原料藥可反復(fù)明確生產(chǎn)工藝流程中的流程，開(kāi)展重結(jié)晶等其他物理學(xué)、有機(jī)化學(xué)解決，如水蒸氣蒸餾、過(guò)慮、層析、破碎方式。

（二）大部分批號(hào)都需要開(kāi)展的返修，理應(yīng)做為一個(gè)加工工藝流程納入基本的生產(chǎn)工藝流程中。

（三）除已納入基本生產(chǎn)工藝流程的返修外，理應(yīng)對(duì)將未反映的原材料回到至某一加工工藝流程并反復(fù)開(kāi)展化學(xué)變化的返修開(kāi)展評(píng)定，保證 正中間產(chǎn)品或原料藥的品質(zhì)未遭受轉(zhuǎn)化成副產(chǎn)品和過(guò)多生成物的不好危害。

（四）經(jīng)正中間操縱檢驗(yàn)說(shuō)明某一加工工藝流程并未進(jìn)行，仍可按一切正常加工工藝再次實(shí)際操作，不屬于返修。

第三十七條再次生產(chǎn)加工：

（一）理應(yīng)對(duì)再次生產(chǎn)加工的批號(hào)開(kāi)展評(píng)定、檢測(cè)及必需的可靠性調(diào)查，并有詳細(xì)的文檔和紀(jì)錄，證實(shí)再次生產(chǎn)加工后的產(chǎn)品與原加工工藝生產(chǎn)制造的產(chǎn)品品質(zhì)同樣。可選用同歩認(rèn)證的方法明確再次生產(chǎn)加工的操作規(guī)程和預(yù)期成果。

（二）理應(yīng)依照工作經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程開(kāi)展再次生產(chǎn)加工，將再次生產(chǎn)加工的每一個(gè)批號(hào)的殘?jiān)椴寂c一切正常加工工藝生產(chǎn)制造的批號(hào)開(kāi)展較為。基本檢測(cè)方式不能表明再次生產(chǎn)加工批號(hào)特點(diǎn)的，還理應(yīng)選用別的的方式。

第三十八條原材料和有機(jī)溶劑的收購(gòu) ：

（一）收購(gòu) 生成物、正中間產(chǎn)品或原料藥（如從水解液或滲瀝液中收購(gòu) ），理應(yīng)有經(jīng)準(zhǔn)許的收購(gòu) 操作規(guī)程，且收購(gòu) 的原材料或產(chǎn)品合乎與預(yù)訂主要用途相一致的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（二）有機(jī)溶劑能夠收購(gòu) 。收購(gòu) 的有機(jī)溶劑在同種類同樣或不一樣的加工工藝流程中再次應(yīng)用的，理應(yīng)對(duì)收購(gòu) 全過(guò)程開(kāi)展操縱和檢測(cè)，保證 收購(gòu) 的有機(jī)溶劑合乎適度的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。收購(gòu) 的有機(jī)溶劑用以其他種類的，理應(yīng)證實(shí)不容易對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)有不好危害。

（三）未應(yīng)用過(guò)和收購(gòu) 的有機(jī)溶劑混和時(shí)，理應(yīng)有充足的數(shù)據(jù)信息說(shuō)明其對(duì)生產(chǎn)工藝流程的適用范圍。

（四）收購(gòu) 的水解液和有機(jī)溶劑及其其他收購(gòu) 原材料的收購(gòu) 與應(yīng)用，理應(yīng)有詳細(xì)、追朔的紀(jì)錄，并按時(shí)檢驗(yàn)殘?jiān)?

第九章 質(zhì)量控制

第三十九條 原料藥產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)包含對(duì)殘?jiān)牟倏v（如有機(jī)化學(xué)殘?jiān)?、無(wú)機(jī)物殘?jiān)?、殘余有機(jī)溶劑）。原料藥有微生物菌種或細(xì)菌內(nèi)毒素操縱規(guī)定的，還理應(yīng)制訂相對(duì)的程度規(guī)范。

第四十條 按可控的基本生產(chǎn)工藝流程生產(chǎn)制造的每個(gè)原料藥理應(yīng)有殘?jiān)鼨n案資料。殘?jiān)鼨n案資料理應(yīng)敘述產(chǎn)品中存有的已經(jīng)知道和不明的殘?jiān)鼱顩r，標(biāo)明觀查到的每一殘?jiān)谋鎰e或定性研究指標(biāo)值（如保存期）、殘?jiān)煞址懂?，及其已確定殘?jiān)念愋停ㄈ缬袡C(jī)化學(xué)殘?jiān)?、無(wú)機(jī)物殘?jiān)?、有機(jī)溶劑）。殘?jiān)椴家话闩c原料藥的生產(chǎn)工藝流程和常用起止原材料相關(guān)，從綠色植物或動(dòng)物組織制取的原料藥、發(fā)醇生產(chǎn)制造的原料藥的殘?jiān)鼨n案資料一般 不一定有殘?jiān)季謭D。

第四十一條 理應(yīng)按時(shí)將產(chǎn)品的殘?jiān)饰霾牧吓c申請(qǐng)注冊(cè)申請(qǐng)材料中的殘?jiān)鼨n案資料，或與過(guò)去的殘?jiān)鼣?shù)據(jù)信息相較為，查清原材料、機(jī)器設(shè)備運(yùn)作主要參數(shù)和生產(chǎn)工藝流程的變動(dòng)而致原料藥品質(zhì)的轉(zhuǎn)變。

第四十二條 原料藥的不斷可靠性調(diào)查：

（一）可靠性調(diào)查樣品的包裝方式和包裝材料理應(yīng)與發(fā)售產(chǎn)品同樣或差不多。

（二）一切正常大批量生產(chǎn)的最開(kāi)始三批產(chǎn)品理應(yīng)納入不斷可靠性調(diào)查方案，以進(jìn)一步確定有效期限。

（三）有效期限短的原料藥，在開(kāi)展不斷可靠性調(diào)查時(shí)盡可能提升檢測(cè)次數(shù)。

第十章 選用傳統(tǒng)式發(fā)醇加工工藝生產(chǎn)制造原料藥的特別要求

第四十三條 選用傳統(tǒng)式發(fā)醇加工工藝生產(chǎn)制造原料藥的理應(yīng)在生產(chǎn)過(guò)程中采用避免 物環(huán)境污染的對(duì)策。

第四十四條 加工工藝操縱理應(yīng)關(guān)鍵考慮到以下幾點(diǎn)：

（一）工作中菌苗的維護(hù)保養(yǎng)。

（二）打疫苗和增加塑造的操縱。

（三）發(fā)醇全過(guò)程中重要加工工藝主要參數(shù)的監(jiān)管。

（四）菌體生長(zhǎng)發(fā)育、產(chǎn)出率的監(jiān)管。

（五）搜集和提純加工工藝全過(guò)程需維護(hù)正中間產(chǎn)品和原料藥不會(huì)受到環(huán)境污染。

（六）在適度的生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)開(kāi)展微生物菌種環(huán)境污染水準(zhǔn)監(jiān)管，必需時(shí)開(kāi)展細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。

第四十五條 必需時(shí)，理應(yīng)認(rèn)證培養(yǎng)液、寄主蛋白質(zhì)、其他與加工工藝、產(chǎn)品相關(guān)的殘?jiān)涂諝馕廴疚锏某?shí)際效果。

第四十六條 菌苗的維護(hù)保養(yǎng)和紀(jì)錄的儲(chǔ)存：

（一）僅有經(jīng)受權(quán)的工作人員方能進(jìn)到菌苗儲(chǔ)放的場(chǎng)地。

（二）菌苗的存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)可以維持菌苗生長(zhǎng)發(fā)育工作能力做到規(guī)定水準(zhǔn)，并避免 環(huán)境污染。

（三）菌苗的應(yīng)用和存儲(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)有紀(jì)錄。

（四）理應(yīng)對(duì)菌苗按時(shí)監(jiān)管，以明確其適用范圍。

（五）必需時(shí)理應(yīng)開(kāi)展菌苗辨別。

第四十七條 菌苗塑造或發(fā)醇：

（一）在無(wú)菌操作原則標(biāo)準(zhǔn)下加上細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)液、緩沖溶液和汽體，理應(yīng)選用密閉式或封閉系統(tǒng)。原始器皿打疫苗、轉(zhuǎn)種或投料（培養(yǎng)液、緩沖溶液）應(yīng)用開(kāi)放式器皿實(shí)際操作的，理應(yīng)有控制方法防止環(huán)境污染。

（二）當(dāng)微生物菌種環(huán)境污染對(duì)原料藥品質(zhì)有影響時(shí)，開(kāi)放式器皿的實(shí)際操作理應(yīng)在適度的操縱自然環(huán)境下開(kāi)展。

（三）實(shí)際操作工作人員理應(yīng)衣著適合的工作服裝，并在解決培養(yǎng)液時(shí)采用獨(dú)特的防護(hù)措施。                                                              

（四）理應(yīng)對(duì)重要加工工藝主要參數(shù)（如溫度、pH值、拌和速率、換氣量、工作壓力）開(kāi)展監(jiān)管，確保與要求的加工工藝一致。必需時(shí)，還理應(yīng)對(duì)菌體生長(zhǎng)發(fā)育、產(chǎn)出率開(kāi)展監(jiān)管。

（五）必需時(shí)，發(fā)酵設(shè)備理應(yīng)清理、消毒殺菌或殺菌。

（六）菌苗培養(yǎng)液應(yīng)用前理應(yīng)殺菌。

（七）理應(yīng)制訂檢測(cè)各工藝流程微生物菌種環(huán)境污染的操作規(guī)程，并要求所采用的對(duì)策，包含評(píng)定微生物菌種環(huán)境污染對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的危害，明確清除環(huán)境污染使機(jī)器設(shè)備修復(fù)到一切正常的生產(chǎn)制造標(biāo)準(zhǔn)。解決被環(huán)境污染的生產(chǎn)制造原材料時(shí)，理應(yīng)對(duì)發(fā)醇全過(guò)程中驗(yàn)出的外源性微生物菌種開(kāi)展辨別，必需時(shí)評(píng)定其對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的危害。

（八）理應(yīng)儲(chǔ)存全部微生物菌種環(huán)境污染和解決的紀(jì)錄。

（九）拆換種類生產(chǎn)制造時(shí)，理應(yīng)對(duì)清理后的同用機(jī)器設(shè)備開(kāi)展必需的檢驗(yàn)，將交叉式環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)性減少到最少水平。

第四十八條 獲得、分離出來(lái)和提純：

（一）獲得流程中的粉碎后去除菌體或菌體殘片、搜集菌體成分的實(shí)際操作區(qū)和常用機(jī)器設(shè)備的設(shè)計(jì)方案，理應(yīng)可以將環(huán)境污染風(fēng)險(xiǎn)性減少到最少水平。

（二）包含菌體消滅、菌體殘片或培養(yǎng)液成分除去以內(nèi)的獲得及提純，理應(yīng)制訂相對(duì)的操作規(guī)程，采取一定的有效措施降低產(chǎn)品的溶解和環(huán)境污染，保證個(gè)人所得產(chǎn)品具備不斷平穩(wěn)的品質(zhì)。

（三）分離和純化選用敞口實(shí)際操作的，其自然環(huán)境理應(yīng)可以保證產(chǎn)品品質(zhì)。

（四）機(jī)器設(shè)備用以好幾個(gè)產(chǎn)品的獲得、分離、純化時(shí)，理應(yīng)提升相對(duì)的控制方法，如應(yīng)用專用型的層析介質(zhì)或開(kāi)展附加的檢測(cè)。

第十一章 專業(yè)術(shù)語(yǔ)

第四十九條 以下專業(yè)術(shù)語(yǔ)含意是：

（一）傳統(tǒng)式發(fā)醇

指運(yùn)用大自然存有的微生物菌種或用傳統(tǒng)式方式（如輻照度或化學(xué)誘變）改進(jìn)的微生物菌種來(lái)生產(chǎn)制造原輔料的加工工藝。用“傳統(tǒng)式發(fā)醇”生產(chǎn)制造的原輔料一般 是小分子水產(chǎn)品，如抗菌素、碳水化合物、維他命和糖原。

（二）非無(wú)菌檢測(cè)原輔料

法律規(guī)定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢測(cè)檢查項(xiàng)目的原輔料。

（三）重要品質(zhì)特性

指某類物理學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分子生物學(xué)或分子生物學(xué)的特性，理應(yīng)有適度程度、范疇或遍布，保證預(yù)估的產(chǎn)品品質(zhì)。

（四）加工工藝改性劑

在原輔料或正中間產(chǎn)品生產(chǎn)制造中起輔助功效、自身不參加有機(jī)化學(xué)或分子生物學(xué)反映的原材料（如助濾劑、活性碳，但不包括有機(jī)溶劑）。

（五）水解液

結(jié)晶體或分離后剩余的殘余液。

新版本GMP規(guī)范歸納以下：

GMP規(guī)范:藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度(2010年修定)全篇

藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度附則1-無(wú)菌檢測(cè)藥物

藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度附則2-原輔料

藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度附則3-生物制藥

藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度附則4-血制品

藥物生產(chǎn)制造品質(zhì)管理制度附則5-藥物制劑

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