《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國疫苗管理法》執(zhí)行后，國家藥監(jiān)局依照《藥物生產制造品質管理規(guī)范（20十年修訂）》第三百一十條要求，對《生物制品》附錄開展了修訂，現做為《藥物生產制造品質管理規(guī)范（20十年修訂）》配套設施文檔給予公布。本附錄自2020年7月1日起實施。在其中，針對附錄第59條，公司選用即時采集數據的信息系統(tǒng)紀錄數據信息的，因信息化規(guī)劃必須一定周期時間，應在2022年7月1日前合乎有關規(guī)定。 　　特此公告。 　　國家藥品監(jiān)督管理局 　　2020年4月23日 　　配件：

 

生物制藥

（2020年4月23日，2020年第58號公示修訂） 

第一章  范  圍

第一條  生物制藥的制取方式是操縱產品品質的首要條件。選用以下制取方式的生物制藥屬本附錄可用的范疇：

（一）微生物菌種和細胞培養(yǎng)基，包含DNA資產重組或雜交瘤技術性；

（二）生物組織獲取；

（三）根據試管胚胎或小動物身體的活植物體繁育。

第二條  本附錄所說生物制藥包含：預苗、抗毒素及抗血清、血制品、細胞因子、細胞生長因子、酶、按藥品監(jiān)管的身體及血液制品產品，及其其他生物活性中藥制劑，如內毒素、抗原體、超敏反應原、單抗、抗原和抗體一氧化氮合酶、免疫增強劑及微生態(tài)制劑等。

第三條  生物制藥的生產制造和質量管理理應合乎本附錄規(guī)定和我國有關要求。

第二章  原  則

第四條  生物制藥具備下列獨特性，理應對生物制藥的生產過程和正中間商品的檢測開展獨特操縱：

（一）生物制藥的生產制造涉及到微生物全過程和生物技術，如細胞培養(yǎng)基、活植物體原材料獲取等。這種生產過程存有原有的可塑性，因此其副產品的范疇和特點也存有可塑性，乃至塑造全過程中常用的原材料也是環(huán)境污染微生物菌種生長發(fā)育的優(yōu)良培養(yǎng)液。

（二）生物制藥質量管理所應用的分子生物學剖析技術性一般 比物理化學測量具備更高的可塑性。

（三）為提升 商品效價（抗原性）或保持生物活性，常需在制成品中添加佐劑或保護膜，導致一部分檢測新項目不可以在做成制成品后開展。

第五條 生物制藥制造業(yè)企業(yè)在生產制造質量控制全過程中，理應依照相關法律法規(guī)院內感染管理方法相關法律法規(guī)、生物制藥生產制造計量檢定用菌毒種管理方法技術規(guī)范等創(chuàng)建健全院內感染管理方案管理體系，理應對包含微生物原料、輔材、生產加工全過程及計量檢定等全部生物制藥生產制造主題活動的院內感染開展評定，并采取措施的控制方法。 

第三章  人  員

第六條  理應提升對重要工作人員的學習培訓和考評，培訓計劃最少包含有關相關法律法規(guī)、安全防范、標準規(guī)范等，并理應每一年對有關工作人員開展技術專業(yè)考評。

從業(yè)生物制藥生產制造、品質保證、質量管理以及他有關工作人員（包含清理、維修人員）均應依據其生產制造的產品和所從業(yè)的生產制造實際操作開展專業(yè)技能和安全防范規(guī)定的學習培訓。

第七條  企業(yè)生產管理責任人、質量控制責任人和質量受權人理應具備相對的專業(yè)技能（分子生物學、分子生物學、免疫學、細胞生物學、生物制品學等），并可以在生產制造、質量控制中做好本職工作。

疫苗生產公司企業(yè)生產管理責任人、質量控制責任人和質量受權人理應具備藥理學、醫(yī)藥學等有關本科專業(yè)及本科以上學歷（或初級之上技術職稱），并具備5年之上從業(yè)有關行業(yè)生產制造品質管理心得，以確?？梢栽谏a制造、質量控制中做好本職工作，并擔負有關義務。

    第八條  依據微生物安全風險評估結果，對生產制造、檢修、計量檢定、小動物喂養(yǎng)的實際操作工作人員、管理者打疫苗相對的預苗，須經常規(guī)體檢達標，并列入本人健康檔案。

第九條  身患傳染性疾病、皮膚疾病及其肌膚有創(chuàng)口者、對產品品質和安全系數有潛在性不好危害的工作人員，均不可進到廠區(qū)開展實際操作或產品質量檢驗。

沒經準許的工作人員不可進到生產制造實際操作區(qū)。

第十條  從業(yè)卡介苗或結核菌素生產制造的工作人員理應按時開展肺臟X光透視或其他有關新項目身體狀況查驗；不可從業(yè)觸碰別的傳染性病原菌的工作中，尤其不是應從業(yè)結核病分枝桿菌強菌株有關工作中，也不可從業(yè)別的商品的生產制造工作中；都不應曝露在有已經知道結核感染風險性的自然環(huán)境下。從業(yè)卡介苗或結核菌素生產制造的工作員、小動物房工作人員必須進到別的生產線的，須經常規(guī)體檢達標。

第十一條  生產制造期內，未選用要求的去環(huán)境污染對策，不可從觸碰活生物體或生物體的地區(qū)穿越到生產制造其他商品或解決不一樣生物體的地區(qū)中去。

第十二條  從業(yè)生產制造實際操作的工作人員理應與小動物喂養(yǎng)工作人員分離，不可擔任。

第四章  工業(yè)廠房與機器設備

第十三條  生物制藥工作環(huán)境的氣體潔凈度等級等級理應與商品和生產制造實際操作相一致，工業(yè)廠房與設備不解決原材料、化工中間體和制成品導致環(huán)境污染。

第十四條  生產過程中涉及到高風險因素的實際操作，其空氣過濾系統(tǒng)軟件等設備還理應合乎特別要求。

第十五條  生物制藥的生產制造實際操作理應在合乎下列中要求的相對等級的清潔區(qū)域內開展，未列舉的實際操作可參考下列在適度等級的清潔區(qū)域內開展：

潔凈度等級等級	生物制藥生產制造實際操作實例
B級情況下的部分A級	附則一無菌檢測藥物中非最后殺菌商品要求的各工藝流程 罐裝前不經過殺菌過慮的產品其配置、合拼等
C級	身體之外免疫力診斷試劑的呈陽性血清蛋白的分裝、抗原體與抗原的分裝
D級	原材料血液的合拼、成分分離出來、分裝前的巴氏消毒 內服中藥制劑其發(fā)醇塑造密閉式系統(tǒng)軟件自然環(huán)境（曝露一部分需無菌操作原則） 酶聯免疫吸咐實驗試劑等身體之外免疫試劑的配液、分裝、干躁、包裝

第十六條  在生產過程中應用一些特殊活植物體的環(huán)節(jié)，理應依據產品特性和機器設備狀況，采取有效的防止交叉式環(huán)境污染對策，如應用專用型工業(yè)廠房和機器設備、分階段生產過程、應用密閉式系統(tǒng)軟件等。

第十七條  活疫苗（包含基因重組預苗）、類毒素和病菌提取液等商品消滅后，可更替應用同一罐裝間和罐裝、干凍設備。每一次分裝后，理應采用充足的去環(huán)境污染對策，必需時理應開展殺菌和清理。

第十八條  卡介苗和結核菌素生產制造工業(yè)廠房務必與其他產品生產制造工業(yè)廠房嚴苛分離，生產制造中涉及到活微生物的生產線設備理應專用型。

第十九條  高致病芽胞菌實際操作直到消滅全過程進行前理應應用專用型設備。炭疽菌、瘦臉針梭狀芽胞鏈球菌和破傷風針梭狀芽胞鏈球菌產品須在相對專用型設備內生產制造。

第二十條  其他類型芽胞菌商品，在某一設備或一套設備中分期付款交替生產制造芽胞菌產品時，在一切時間只有生產制造一種商品。

第二十一條  應用密閉式系統(tǒng)軟件開展微生物發(fā)酵的能夠在同一地區(qū)另外生產制造，如單抗和資產重組DNA產品。

第二十二條  無菌檢測中藥制劑生產制造地區(qū)理應合乎潔凈度等級等級規(guī)定，并維持相對性正壓力；實際操作有發(fā)病功效的微生物菌種理應在專業(yè)的地區(qū)內開展，并維持相對性負壓力；選用無菌檢測處理工藝病原菌的負壓力區(qū)或生物安全柜，其周邊環(huán)境理應是相對性正壓力的潔凈區(qū)。

第二十三條  有菌（毒）實際操作區(qū)理應有單獨的空氣過濾系統(tǒng)軟件。來源于病原菌實際操作區(qū)的氣體不可循環(huán)系統(tǒng)應用；來源于危險性為二類之上病原菌實際操作區(qū)的氣體理應根據殺菌過濾器排出，過濾裝置的特性理應定期維護。

第二十四條  用以生產加工解決活植物體的生產制造實際操作區(qū)和機器設備理應便于清理和去環(huán)境污染，清理和去環(huán)境污染的實效性理應歷經認證。

第二十五條  用以活植物體塑造的機器設備理應可以避免 塑造物遭受外源性環(huán)境污染。

第二十六條  管路系統(tǒng)軟件、閘閥和吸氣過濾器理應便于清理和殺菌。宜選用線上清理、線上殺菌系統(tǒng)軟件。密閉式器皿（如發(fā)酵設備）的閘閥理應可用蒸氣殺菌。吸氣過濾器應是疏水性材料，且應用有效期理應工作經驗證。

第二十七條  理應按時確定涉及到菌毒種或商品立即曝露的防護、封閉系統(tǒng)無滲漏風險性。

第二十八條  生產過程中被病原菌環(huán)境污染的物件和機器設備理應與未應用的殺菌物件和機器設備分離，并有顯著標示。

第二十九條  在生產過程中，如必須稱重一些添加物或成份（如緩沖溶液），生產制造地區(qū)可儲放小量原材料。

第三十條  清潔區(qū)域內設定的凍庫和恒溫室，理應采取措施的防護和避免 環(huán)境污染的對策，防止對廠區(qū)導致環(huán)境污染。

第五章  小動物房及有關事宜

第三十一條  用以生物制藥生產制造的小動物房、品質計量檢定小動物房、廠區(qū)理應分別分離。小動物房的設計方案、修建及小動物喂養(yǎng)管理方法規(guī)定等，理應合乎動物實驗管理方法的有關要求。

第三十二條  理應對生產制造及檢測用小動物的身體狀況開展監(jiān)管并有相對詳盡紀錄，內容最少包含小動物來源于、動物繁殖和喂養(yǎng)標準、小動物健康情況等。

第三十三條  生產制造和計量檢定用小動物理應合乎《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。 

第六章  企業(yè)生產管理

第三十四條  當原輔材料的檢測周期時間較長時，容許檢測進行前交付使用，但僅有所有檢測結果符合規(guī)定時，制成品才可以海關放行。

第三十五條  生產制造和計量檢定用體細胞需創(chuàng)建健全的細胞庫系統(tǒng)軟件（體細胞種子、主細胞庫和工作中細胞庫）。細胞庫系統(tǒng)軟件的創(chuàng)建、維護保養(yǎng)和計量檢定理應合乎《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。

第三十六條  生產制造和計量檢定用菌毒種理應創(chuàng)建健全的種子批系統(tǒng)軟件（初始種子、主種子批和工作中種子批）。菌毒種種子批系統(tǒng)軟件的創(chuàng)建、維護保養(yǎng)、儲存和計量檢定理應合乎《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。

第三十七條  理應根據持續(xù)批號商品的一致性確定種子批、細胞庫的適用范圍。種子批和細胞庫創(chuàng)建、儲存和應用的方法，理應可以防止環(huán)境污染或基因變異的風險性。

第三十八條  種子批或細胞庫和制成品中間的傳代數量（增長頻次、傳代頻次）理應與已準許申請注冊材料中的要求一致，不可隨生產規(guī)模轉變而更改。

第三十九條  理應在適度可控自然環(huán)境下創(chuàng)建種子批和細胞庫，以維護種子批、細胞庫及其實際操作工作人員。在創(chuàng)建種子批和細胞庫的全過程中，實際操作工作人員不可在同一地區(qū)另外解決不一樣特異性或具備感染性的原材料（如病毒感染、細胞系或細胞株）。

第四十條  在特定工作人員的監(jiān)管下，經準許的工作人員才可以開展種子批和細胞庫實際操作。沒經準許不可觸碰種子批和細胞庫。

第四十一條 種子批與細胞庫的來源于、領料、制取、存儲以及可靠性和再生、應用狀況理應有紀錄。貯藏器皿理應在適度溫度下儲存，并有確立的標識。冷庫的溫度理應有持續(xù)紀錄，液態(tài)氮存儲標準應當有適度的檢測。一切偏離貯存標準的狀況及糾正措施都應紀錄。庫存臺帳理應長期性儲存。

第四十二條  不一樣種子批或細胞庫的貯存方法理應可以避免 錯漏、搞混或交叉式環(huán)境污染。生產制造用種子批、細胞庫理應在要求的貯存標準下到不一樣地址各自儲存，防止遺失。

第四十三條  在貯存期內，主種子批和工作中種子批存儲標準理應一致；主細胞庫和工作中細胞庫的存儲標準理應一致;另有準許或要求的依照準許或要求的標準存儲。一旦取下應用，不可再回到庫位貯存。

第四十四條  理應依照《中華人民共和國藥典》中生物制藥分次的有關要求，對生物制藥分次并定編生產批號。

第四十五條  預苗產品的生產制造設計方案應以有關機器設備的生產量與生產規(guī)模相符合。

第四十六條  為確保發(fā)售商品的追溯和跟蹤，半成品加工配置應來自一批源液，若選用多批號源液混和配置單批半成品加工，應合乎《中華人民共和國藥典》等有關要求。

第四十七條  用以生產制造的培養(yǎng)液/細胞培養(yǎng)液應與準許的一致；培養(yǎng)液應開展適用范圍查驗；嚴禁應用來源于牛蜂窩狀腦血管病瘟疫區(qū)的牛原性原材料，并應合乎《中華人民共和國藥典》的有關規(guī)定。

第四十八條  向發(fā)酵設備或其他器皿中投料或從這當中抽樣時，理應查驗并保證 管道聯接恰當，并在嚴控的標準下開展，保證 不產生環(huán)境污染和錯漏。

第四十九條  理應對商品的抽濾或混和實際操作采用隔離措施，避免 操作流程中造成的飄浮粒子造成 的特異性微生物菌種外擴散。

第五十條  培養(yǎng)液宜線上殺菌。向發(fā)酵設備或反應釜中換氣及其加上培養(yǎng)液、酸、堿、有機硅消泡劑等成份所應用的過濾器宜線上殺菌。

第五十一條  理應選用歷經認證的加工工藝開展病毒感染除去或消滅解決，操作流程中理應采取一定的有效措施避免 已解決的商品被再度環(huán)境污染。

第五十二條  應用二類之上病原菌開展生產制造時，對造成的廢棄物和異常環(huán)境污染物件理應在原點消毒殺菌，徹底消滅后才可移除工作區(qū)域。

第五十三條  理應明文規(guī)定層析分離柱的達標規(guī)范、清理或消毒方法。不一樣商品的提純理應各自應用專用型的層析介質。不一樣批號中間，理應對層析分離柱開展清理或消毒殺菌。不可將同一層析分離物質用以生產制造的不一樣環(huán)節(jié)。層析介質的儲存、再造及使用期限理應歷經認證。

第五十四條  對用以試驗抽樣、檢驗或日常檢測（如空氣采樣器）的用品和機器設備，理應制訂嚴苛的清理和消毒殺菌安全操作規(guī)程，防止交叉式環(huán)境污染。理應依據生產制造的風險性水平對用品或機器設備開展評定，必需時保證專物會員專區(qū)專用型。 

第七章  質量控制

第五十五條  理應依照《中華人民共和國藥典》、國家藥品監(jiān)管單位審批的產品質量標準、有關質量控制規(guī)定對生物制藥原輔材料、正中間商品、源液及制成品開展檢測。

第五十六條 疫苗生產常用佐劑應與藥物監(jiān)管單位準許或辦理備案的有關生產工藝流程及產品質量標準一致；佐劑的經銷商、生產工藝流程及產品質量標準變動應歷經充足科學研究和認證，并依照我國有關政策法規(guī)規(guī)定開展準許、辦理備案或年報。

第五十七條  正中間商品的檢測理應在適度的生產制造環(huán)節(jié)進行，當檢測周期時間較長時，可先開展事后加工工藝生產制造，待檢測達標后才可海關放行制成品。

第五十八條  必需時，正中間商品理應備用，以達到考研復試或對正中間操縱確定的必須，留樣數量理應充裕，并在適合條件下貯存。

第五十九條  疫苗生產公司應選用信息化管理方式屬實紀錄生產制造、檢測全過程中產生的全部數據信息，保證 生產制造整個過程不斷合乎法律規(guī)定規(guī)定。針對人力實際操作（包含人力實際操作、觀查及紀錄等）流程，應將該全過程產生的數據信息立即入錄有關信息系統(tǒng)或轉換為電子數據，保證 有關數據信息的真正、詳細和追朔。

第六十條  理應對生產過程中重要加工工藝（如發(fā)醇、提純等加工工藝）的有關主要參數開展持續(xù)監(jiān)管，持續(xù)監(jiān)管數據信息理應列入批紀錄。

第六十一條  選用連續(xù)培養(yǎng)加工工藝（如微媒介塑造）生產制造的，理應依據加工工藝特性制訂相對的質量管理規(guī)定。

第六十二條  解決預苗等生物制藥的品質開展變化趨勢，全方位剖析并立即處理加工工藝誤差及品質差別，對產生的誤差應屬實紀錄并按時回望。 

第八章  術  語

第六十三條  以下專業(yè)術語含意是：

（一）原材料

    指生物制藥生產過程中應用的全部生物技術和化工材料，不包括輔材。

（二）輔材

指生物制藥在配置全過程中所應用的輔材，如佐劑、增稠劑、賦形劑等。